La fièvre de Lassa (FL) est une fièvre hémorragique causée par le virus Lassa (LASV), elle est endémique d’Afrique de l’ouest et est responsable de la mort de quelques milliers de personnes par an. Les mécanismes pathogéniques de la FL restent encore largement non élucidés, bien que l’implication forte du système immunitaire dans la pathologie soit aujourd’hui admise. Grâce à nos modèles de FL létale et non létale chez le singe cynomolgus induites par deux souches proches de LASV, nous avons comparé les cibles et la dynamique d’expansion virales, les réponses des acteurs cellulaires majeurs de l’immunité, et enfin les modifications fonctionnelles et l’inflammation dans les organes non lymphoïdes. Nous avons pu identifier que dans le cas de la FL non létale, l’infection se limite aux macrophages et aux monocytes et reste ainsi cantonnée aux organes lymphoïdes et au sang, tandis que la souche létale de LASV infecte les cellules endothéliales dans tous les organes observés et se diffuse massivement dans les hépatocytes et les cellules surrénaliennes. Nous avons aussi identifié la mise en place d’une réponse T spécifique chez les singes survivants, totalement absente chez les singes décédés, une association entre la survie et la fonction des NK lors de la phase aiguë et des indices de présentation antigénique dysfonctionnelle dans la zone marginale splénique des singes décédés grâce à la technique de microdissection. Enfin, nous avons caractérisé l’inflammation dans le foie, le poumon et le rein grâce à la déconvolution du transcriptome et montré la proximité pathologique forte de la FL létale avec le sepsis dans tous les organes observés, et avec le COVID-19 dans le poumon.