La Maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire à transmission autosomique dominante, associée à des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. La MH est due à une expansion anormale du triplet de nucléotides CAG dans le gène codant la Huntingtine, conduisant à la forme mutée de la protéine (mHTT). La MH a été très largement décrite pour sa dégénérescence striatale, associée aux symptômes moteurs, toutefois de nombreuses autres régions cérébrales sont touchées, tel que l’hippocampe, le cortex, la substance blanche. Parmi les nombreuses altérations cellulaires consécutives à l'expression de la mHTT, une dérégulation du métabolisme du cholestérol a été décrite chez les patients et chez les modèles murins MH. Le catabolisme du cholestérol en 24S-OHC (24S-hydroxycholestérol) par l’enzyme neuronale CYP46A1 (24S-hydroxylase) est notamment réduit dans la MH. Le 24S-OHC est un ligand naturel des récepteurs nucléaires LXR (Liver X Receptor), qui agissant comme facteurs de transcription. La restauration de l’expression de CYP46A1 dans le striatum de souris MH induit des effets bénéfiques chez les souris MH, associés à une augmentation de l'expression des gènes cibles LXR. Il existe deux isoformes des LXR, les LXRalpha exprimés majoritairement dans les tissus présentant une activité métabolique élevée, comme le foie, et les LXRbeta avec une expression ubiquitaire et enrichis dans le cerveau. Les LXR sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires, dont la synthèse d’acide gras, la régulation du métabolisme du cholestérol ou encore de l’inflammation. L’intérêt thérapeutique des LXR a ainsi été soulevé dans plusieurs maladies neurodégénératives, mais ils ont été, jusqu’à présent, peu étudiés dans la MH. Le but de ce projet est d’étudier l’effet de l’activation des LXR sur la physiopathologie d'un modèle pré-clinique murin de la MH, les souris knock-in zQ175. Dans une première partie, une étude intégrée, cellulaire et moléculaire a été réalisée à l'aide d'un ligand synthétique commercial non sélectif des deux isoformes, le T0901317 (T0). L’activation des LXR sur des cultures primaires de neurones striataux MH induit une neuroprotection associée à une réduction des agrégats de mHTT et une restauration de la survie neuronale. Le traitement des souris zQ175 symptomatiques avec le T0 réduit la perte de poids et restaure les déficits cognitifs, d’interaction sociale et le comportement de type dépressif des souris MH. En revanche, les altérations motrices ne sont pas améliorées par le T0. Les effets comportementaux du T0 sont associés à une signature transcriptionnelle dans l’hippocampe reliée à une régulation des voies de transmission synaptique et du métabolisme du cholestérol. En particulier, les transcrits du BDNF, diminués dans la MH, sont restaurés spécifiquement dans les neurones et non les astrocytes, associés à une restauration de la prolifération cellulaire dans l'hippocampe adulte. L’utilisation répétée de ce type de ligands synthétiques non sélectifs des isoformes alpha ou beta est limitée de part leurs effets sur la lipogenèse, ce qui bloque leur accès en clinique. La caractérisation des effets d'un ligand plus spécifique de l'isoforme beta a été initiée dans cette étude afin de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. L’ensemble de ces données montrent l’intérêt tout particulier de cibler les LXR dans la MH et offre de nouvelles perspectives pour le traitement des symptômes cognitifs et psychiatriques.